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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“野冰场”暗藏杀机：冰层厚度未知 无人管理和救援******

　　冰层厚度未知 无人管理和救援 短视频博主推荐

　　人如织的“野冰场”暗藏杀机

　　□ 本报记者 　 赵 　丽

　　□ 本报实习生 王禹钦

　　近日，吉林省通化市一名5岁男童和家人在河流上的“野冰场”玩耍时，不慎坠入冰窟窿溺亡，引起社会广泛关注。

　　《法治日报》记者根据公开信息梳理发现，近一个月内，全国多地发生因滑“野冰”导致的伤亡事件。对此，消防部门提醒，禁止滑“野冰”等危险行为，市民应前往正规冰场游玩。

　　受访专家认为，对于无人管理的河道形成的“野冰场”，即使有小贩在“野冰场”出租冰车等，也不是“野冰场”的管理方，不是经营主体，不承担警告危险和劝离义务，一旦人们在这种场所发生事故，将自担责任。群众要有风险意识，远离“野冰场”。

　　冰面下隐藏着危险

　　多人坠冰导致身亡

　　1月7日，在北京展览馆后湖的“野冰场”，多名游玩者因冰面突然破裂落入水中。

　　“现在想想还很后怕。”参与北京展览馆后湖“野冰场”救人的一名大学生描述当天情景时说。

　　据悉，落水者都是大学生，寒假开始后选择在那里相聚玩耍，然后就发生了意外。

　　“我的一个好朋友不会游泳，他挣扎着时不时地把头冒出冰面喘口气，不知道喝了多少口冰水。”这名大学生说。对于当时的危险程度，他“现在想想还心惊肉跳”，冰面又薄又滑，他死命拽着救人的绳子，要是力气再小点，估计会被水里的同学拉下去。

　　事发当日的现场视频显示，冰面破裂后，至少4名穿深黑色棉服的游玩者落入水中，周围多名救助者快速组成一道道“人墙”，找来绳索等工具，通过手拉手的方式慢慢向落水者靠近，等落水者抓住绳索后，再合力将其从水中拉回冰面。

　　记者注意到，在破裂冰面附近的围观者中，还有多名儿童。

　　1月9日，记者在北京展览馆后湖的“野冰场”附近看到，仍有市民在冰面上“滑野冰”，其中不少是家长带着孩子玩乐，冰面上还有租赁滑冰车的人。

　　冰上的嬉戏欢笑和湖岸上新挂的红色警示横幅形成了鲜明对比。横幅上写着“湖面危险，请勿滑冰”和“岛内施工尚未结束，为了您的安全请勿进入”。

　　记者查阅资料发现，北京展览馆后湖并不在今年北京水务系统开放的天然河湖冰场之列，因此，在此滑冰实属危险的滑“野冰”行为。

　　危险的滑“野冰”行为不仅在北京展览馆后湖出现。1月8日，在北京市朝阳区奥林匹克公园龙形水系的一处冰面上，也发生了市民坠冰事故。

　　据当时在场的一名短视频博主回忆：有人玩耍时不小心掉进了冰窟窿，有两人前去施救时也一同掉了下去，最终几人均被救出，并无大碍。周围群众对待这起事故的态度令人担忧。

　　“就在事发地的旁边，落水的人刚爬上来，就有个两三岁的孩子往冰面上走，旁边的家长也没有迅速带孩子离开这片区域。”该博主告诉记者。

　　根据该博主拍摄的视频，记者看到，在落水者离开后，还有人在附近用冰锥试探。“这片‘野冰场’上，破裂的冰洞不止一个，但这样的场景也未能劝阻在冰面上滑行的人，不少大人、小孩仍继续在冰面上玩耍”。

　　而在岸边，每隔一段就有提示游客的牌子，上面写着“为了您的生命安全，请勿在冰面上玩耍”，在一处围栏上还挂着一只大喇叭，不断重复播放着“冰面太薄，请不要滑冰”的警告。

　　随后两天，记者探访了北京多处“野冰场”发现，尽管许多“野冰场”边上设有“冰面危险，请勿滑冰”的警示标语，有些地点甚至还有工作人员拿着喇叭进行巡逻劝阻，但仍有滑冰的拥趸套上冰鞋，拿上冰球杆，推上滑冰车，三五成群走上冰面，遇上带着孩子的游玩者，不少租赁滑冰车和冰鞋的商贩还会上前招揽生意。

　　不少游玩者告诉记者，尽管他们注意到了相关提示语，但觉得“这么多人在这里玩，不会出事的”。

　　多名业内人士说，冰面光滑、易碎，冰水寒冷，一旦不小心落入冰窟窿中，施救难度非常大。冰面的承重能力，用眼睛是无法观察到的。同时，在流动河道上结冰的冰面，由于河水水位会随着水量的大小发生变化，冰面下会形成两三厘米的“真空”，隐藏着危险。

　　有关部门发布的数据显示：近期，仅北京市119指挥中心就接到多起冰面救援警情，其中多人命丧冰水之中。去年12月23日，北京市密云区一名男性老者被冻在厚厚的冰层中，被救出时已无生命体征；今年1月2日凌晨，北京市通州区漷县镇，两名男子发生坠冰事故，被救出时均已无生命体征。

　　网络博主包装推广

　　危险河湖成打卡地

　　值得注意的是，有些北京郊区的“野冰场”经网络博主“种草”后，变成网红踏冰地，其安全隐患更是令人担忧。

　　京郊“小洱海”，北京“天空之镜”……近日，一些京郊地区在网上火“出圈”，但这些踏冰场所大多位置偏远，有的野外河道宽达百米，地形复杂，冰层厚度肉眼难以测量。

　　而在一些社交平台和短视频平台上，不少网络博主将这些暗藏危险的冰面用“绝美”“免费”“出片”等诱人的词汇进行包装，吸引一拨拨爱好者慕名前往，有关“野冰场”的话题甚至超过千万播放量。在这些视频中，除了个别警示滑“野冰”危险外，更多的是展示在“野冰场”上滑行、跳跃的内容。

　　虽然也有博主提及部分冰面不结实，打卡要注意安全，但更多博主则对这些“野冰场”的安全性闭口不提，甚至直言“这里已经冻结实了”“可以随意玩耍”“在这里打卡拍照太划算了”。

　　在诸多网络热帖下留言的网友，多数被网络博主分享的“震撼大片”所吸引，纷纷向博主求具体地址。还有网友将自己落水的危险经历当成趣事分享。仅有少数网友留言提到这些河道地形复杂，有些地方冰面薄暗藏风险。

　　据记者调查发现，上述推荐的“野冰场”包括河流、水库等，在一些拍摄者的视频中，可以明显看到冰面下有河水流动，在一些冰面上有凸起的“冰棱”，这样的冰面并不结实，危险重重。

　　在社交平台上，除了分享“野冰场”的位置，网友还晒出自制的简易滑冰车，其安全性着实让人担忧—— 一把普通的靠背椅、两根铁棍、几根铁丝就能滑。

　　中国政法大学知识产权研究中心特约研究员赵占领分析，推荐的“野冰场”发生事故，无论是发帖博主，还是网络平台，从法律角度来讲，都很难要求其承担法律责任，因为无法证明这种推荐和受到意外伤害之间有因果关系。

　　前往正规冰场游玩

　　专人巡视保障安全

　　用大石头砸一下，冰碴儿飞溅，但冰面并没有出现裂痕甚至窟窿，似乎就是“可以上冰”的信号；或者直接先踩上去一只脚探探“虚实”……记者在调查中看到，很多人用这种方式“检测”冰面厚度，以此来判断“野冰场”是否安全。

　　殊不知，这样的“试探”在专业救援人员看来，实际上“就已经是在拿自己的生命开玩笑”。

　　据了解，在北京，正规冰场都安排有专门人员留意气温变化，监控冰层厚度。按照北京市相关规定，冰层平均厚度至少要达到15厘米，才能允许游客上冰；当气温升高，冰层厚度不足、承载力有限时，冰场会暂停营业。

　　据什刹海公园冰场负责人杨谦介绍，冰场工作人员一般会用钢钎在冰面上砸出一个小洞，将铁钩伸进去，钩住冰层底部。取出铁钩后，再用卷尺直接量铁钩在冰面以下的距离。每次测量需选向阳面、背阴面等五六个测试点，以确保安全。

　　什刹海公园冰场设专职人员全天候巡视，严格执行“冰面平均每10平方米承载1人”的规定；坚持每天早、中、晚对冰层厚度进行测量，随时关注天气预报信息，适时增加冰层测量次数。同时设置应急救援队，有诸如摔伤、踩踏以及冰面裂缝等突发情况，救援队会第一时间到达现场，采取措施避免出现人员伤亡。

　　对于“野冰场”，有关部门还发布了安全风险提示。去年12月30日，北京市应急管理局提醒市民前往正规冰场游玩，禁止滑“野冰”等危险行为。

　　赵占领说，对于无人管理的河道形成的“野冰场”，即使有小贩在“野冰场”出租滑冰车等，也不是“野冰场”的管理方，不是经营主体，不承担警告危险和劝离义务，一旦人们在这种场所发生事故，仍是自担责任。因此，为避免这样的事故发生，还是要加强安全教育、安全宣传，让老百姓意识到安全的重要性，不要去“野冰场”。

　　他提醒说，对于公园、景区内的河道形成的“野冰场”，公园或景区的经营主体具有安全管理和提醒的义务。如果管理区域不能滑冰，要设置警示牌、配备巡逻人员，发现滑冰者要及时制止。如果因为管理不到位导致游客“滑野冰”发生事故，管理方需要承担相应责任，但也只是次要责任，主要责任仍是由行为人自己承担。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）